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细胞色素P450酶系表达水平与结直肠癌侵袭转移的关联
发布时间:2018-01-11 06:36:20 星期四   杭州网健康频道

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是常见消化道恶性肿瘤之一,也是导致癌症相关死亡的重要原因。

CRC在美国恶性肿瘤中排名第三,2016年统计数据显示男性和女性诊断出CRC的年龄中位数分别为69岁和73岁,其中仅有10%的CRC患者被确诊时年龄小于50岁,在我国每年有近400,000例CRC患者,且发病年龄趋向低龄化,亟待寻找早期诊断结直肠病变的手段以减少CRC发病率和死亡率。

目前,早期患者通过手术切除,并辅助以化疗,效果良好;但对晚期已转移的患者尚缺乏有效的治疗手段,且预后差。

转移病灶的生成和扩散被认为是CRC恶变的最后阶段,且转移是CRC患者死亡的主要原因,50%的患者死于转移并发症,导致五年生存率不足12%。因此,需要深入探索转移机制从而寻找转移性的早期诊断方法;研究转移性的治疗新方案、能够提高患者的生存期。

CRC的转移是个多步骤 “侵袭转移”等级联生物学事件的最终结果,即肿瘤细胞从原发部位经淋巴管、体腔到达其他脏器并继续生长,最终形成能够被临床检测到的转移性病灶。

近年来研究CRC转移的分子机制主要包括:CRC细胞的存活、上皮细胞间充质转化、血管生成和细胞黏附等。CRC的转移过程经历了遗传学和表观遗传学的改变,是个有序的调控过程。已经发现多种CRC侵袭转移相关的生物标志物,如WNT、TGFβ、PI3K、RAS-MAPK等通路的关键基因突变,为肿瘤转移的早期诊断、预测预后及疗效监控提供了重要临床依据。

CRC侵袭和转移的分子机制是研究的热点,但肿瘤发展进程中涉及的机制还尚未完全明确,需要继续探讨。细胞色素P450酶系(cytochrome P450,CYP)是人体中最重要的I相药物代谢酶,参与了许多内源性物质及外源性物质的氧化代谢,如90%的药物可以被CYP催化,因此其很大程度上决定了药物的代谢动力学、药效学和药物安全性。

CYP中含量最丰富的是CYP3A亚家族,负责催化50%的处方药、环境致癌物、类固醇激素等。CYP3A4是含量最丰富的组成成员,约含14.5-37%。CYP2D6也是一个重要的I相药物代谢酶亚型,虽然其含量仅占了肝脏CYP酶总量1.3-4.3%,但其参与了160多种处方药物的生物转化。

研究已表明代谢酶的等位基因多态性(CYP 1A1 Val,CYP 2E1 c2)可通过影响膳食中致癌物质在人结肠的代谢,与结直肠癌的发生紧密相关。CYP的功能与肿瘤侵袭和转移之间相关性的报道甚少, Feng Jiang等发现CYP3A5在肝细胞癌(HCC)中的表达异常降低,且 CYP3A5表达与恶性HCC特征呈负相关,外源性高表达CYP3A5可通过抑制ROS / mTORC2 / p-AKT(S473)信号显著抑制HCC侵袭和转移。

另外早期分期和分化良好的食管癌与进行性肿瘤相比,CYP2C9在后者中表达较高,且选择性抑制CYP2C9能降低肿瘤细胞增殖,提示CYP2C9可能通过促进肿瘤细胞增殖从而与早期食管癌发展相关。CYP450表氧化酶可以促进肿瘤转移,提示CYP450表氧化酶的抑制剂可能成为治疗人类癌症转移的新靶标。

CYP在CRC侵袭和转移中的潜在作用尚未清楚,由此我们推测CRC中某些CYP表达水平可能影响肿瘤的进程,通过 CRC中CYP的mRNA、蛋白水平,分析其与血管侵袭、分化、治疗后疾病复发时间以及患者的总生存率的相互关联,考察CYP能否成为CRC预后标志物将为临床治疗为CRC转移的早期诊断、预测预后及疗效监控提供了非常重要的依据。

来源:杭州网健康频道    作者:杭州市肿瘤医院郑小丽    编辑:邹卓琪
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